¿Quién es la mujer de la sonrisa misteriosa? Florencia, 1494. Entre Lisa Gherardini y Giuliano de Médici ha florecido un amor que los ha obligado a convertirse en amantes en secreto. Cuando los miembros de la poderosa dinastía de los Médici son expulsados de la ciudad, Lisa intenta escapar con él sin conseguirlo.
Como reprimenda, su padre la fuerza a casarse con Francesco del Giocondo, un comerciante de seda mucho mayor que ella. Sin embargo, a lo largo de los años sus sentimientos seguirán llevando el nombre de su amante.
Por esas mismas fechas, Leonardo da Vinci es ya el artista más famoso de su época, en dura rivalidad con el joven escultor Miguel Ángel Buonarroti. Cuando Giuliano de Médici le pide que retrate a su amada para así poder enviarle un mensaje, el pintor acepta el arriesgado encargo.
Hacerlo no sólo envolverá a Lisa en una conspiración peligrosa e inesperada, sino que también pondrá a prueba su corazón.
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